بررسی رهایش نانوحامل‌های دارویی پایه کیتوسان در درمان تومورهای سرطانی
محورهای موضوعی : سامانه های پلیمری تحریک پذیرمحمدحسین کرمی 1 , مجید عبدوس 2 , ماندانا کرمی 3
1 - دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیر کبیر (پلی تکنیک تهران)
2 - دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3 - پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی، تهران، ایران، صندوق پستی: 112- 14975
کلید واژه: نانوحامل, کیتوسان, سرطان, تومور, رهایش دارو,
چکیده مقاله :
سامانه‌های هدفمند رهایش دارو منجر به کاهش عوارض جانبی در بدن انسان می‌شوند و به‌دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور سرطانی را فراهم می‌کنند. سرعت رهاسازی آهسته برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا میزان آسیب به سلول‌های طبیعی را کاهش می‌دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی می‌شود. پیوند هیدروژنی در محیط بافت سالم، باعث افزایش پایداری می‌شود و همچنین ساخت نانوحامل دارویی به روش امولسیونی دوگانه باعث رهایش داروها به‌صورت آهسته می‌شود. استفاده از نانوذرات به‌عنوان حامل دارو نیز به‌دلیل قابلیت حمل دارو به قسمت‌های مختلف بدن در زمان مناسب، بسیار مهم است. استفاده از سامانه‌های دارورسانی بر پایه نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضدسرطان، روشی موثر برای هدف‌گذاری سلول‌های سرطانی است. این سامانه‌ها با قابلیت نفوذ بهتر در داخل سلول‌ها، دارو را به صورت هدفمند در سلول‌ها ترکیب می‌کنند. همچنین، به‌دلیل افزایش نفوذپذیری (EPR)، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم می‌شود. در سامانه‌های دارورسانی، افزایش رهایش در محیط سرطانی نسبت به سامانه‌های فیزیولوژیکی به‌عنوان مزیت برای کاهش سمیت بر روی بافت سالم در نظر گرفته می‌شود. در این پژوهش برای اولین بار، پروفایل رهایش نانوحامل‌های دارویی حاوی داروهای ضدسرطان بررسی شده است
Chitosan has been widely used as a natural biopolymer. The modification of chitosan for various applications can be easily achieved due to the abundant active groups (NH2 and OH) in the main chain. Controlled drug release makes the drug release rate predictable and repeatable for prolonged release drugs. Drug delivery systems prepared from nanoparticles show several advantages, including improved efficiency and reduced toxicity. Using drug delivery systems based on nanoparticles loaded with anti-cancer agents is an effective method for targeting cancer cells. These systems, with the ability to penetrate better inside the cells, combine the drug in a targeted way in the cells. Also, due to the enhanced permeability and retention (EPR), the possibility of better accumulation of drugs in the tumor site is provided. In most researches, the suitable particle size for the targeted release of drug nanocarriers has been reported to be less than 300 or 200 nm. This amount is suitable for the application of drug release for diffusion among tissues and causes the effect of increasing permeability. In this study, for the first time, it examines and analyzes the particle size and zeta potential (surface charge) of chitosan-based nanocarriers through dynamic light scattering and electron microscope tests in improving the release of the antitumor drug, 5-fluorouracil.
1. Tang J.D., Mura C., Lampe K.J., Stimuli-Responsive,
Pentapeptide, Nanofiber Hydrogel for Tissue Engineering, Journal of the American Chemical Society, 141, 4886-99, 2019.
2. Khorasani MT., Joorabloo A., Adeli H., Mansoori-Moghadam Z, Moghaddam A., Design and Optimization of Process Parameters of Polyvinyl (alcohol)/ Chitosan/Nano Zinc Oxide Hydrogels as Wound Healing Materials, Carbohydrate Polymers, 207, 542-54, 2019.
3. Ali A., Ahmed S., A Review on Chitosan and its Nanocomposites in Drug Delivery, International Journal of Biology Macromolecule, 109, 273-86, 2018.
4. Haraguchi K., Nanocomposite Hydrogels, Current Opinion Solid State Material Science, 11:47–54, 2017.
5. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matter, 6, 2364-71, 2010.
6. Gooneh-Farahani S., Naimi-Jamal MR., Naghib SM.,
Stimuliresponsive Grapheme Incorporated Multifunctional Chitosan for Drug Delivery Applications: A Review, Expert Opinion Drug Delivery, 16, 79–99, 2019.
7. Kaur R., Kaur S., Roles of Polymers in Drug Delivery,
Journal of Drug Delivery, 4, 32, 2014.
8. LaftahWA., Hashim S., Ibrahim AN., Polymer Hydrogels: A Review, Polymer-Plastics Technology and Materials, 50, 1475–86,2011.
9. Zhao F., Yao D., Guo R., Deng L., Dong A., Zhang J.,
Composites of Polymer Hydrogels and Nanoparticulate Systems for Biomedical and Pharmaceutical Applications, Nanomaterial, 5, 2054-130, 2015.
10. Sannino A., Demitri C., Madaghiele M., Biodegradable Cellulosebased Hydrogels: Design and Applications. Material, 2, 353- 73, 2019.
11. Ma J., Li X., Bao Y., Advances in Cellulose-Based Superabsorbent Hydrogels, RSC Advanves, 5, 59745-57, 2015.
12. Gholamali I., Stimuli-Responsive Polysaccharide Hydrogels for Biomedical Applications: A Review, Regenerative
Engineering and Translational Medicine, 7, 1- 24, 2019.
13. HeM., Zhao Y., Duan J.,Wang Z., ChenY., Zhang L., Fast Contact of Solid-Liquid Interface Created High Strength Multi-layered Cellulose Hydrogels with Controllable Size, ACS Applies Material Interfaces, 6,1872–8, 2014.
14. Qiu X., Hu S.,Smart., Materials Based on Cellulose: A
Review of the Preparations, Properties and Applications, Material, 6,738- 81, 2013.
15. Barkhordari S., Yadollahi M., Carboxymethyl Cellulose Capsulated Layered Double Hydroxides/Drug Nanohybrids for Cephalexin Oral Delivery, Applied Clay Science,121, 77-85, 2016.
16. Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/ZnO Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 74, 136–41, 2015.
17. Yadollahi M., Namazi H., Aghazadeh M., Antibacterial Carboxymethyl Cellulose/Ag Nanocomposite Hydrogels Crosslinked with Layered Double Hydroxides, International Journal of Biological Macromolecules, 79, 269-77, 2015.
18.Yadollahi M., Gholamali I., Namazi H., Aghazadeh M., Synthesis and Characterization of Antibacterial Carboxymethylcellulose/CuO Bio-Nanocomposite Hydrogels, International Journal of Biological Macromolecules, 73, 109-14, 2014.
19. Gholamali I., Facile Preparation of Carboxymethyl Cellulose/Cu Bio-Nanocomposite Hydrogels for Controlled Release of Ibuprofen, Regenerative Engineering and Translational Medicine, 6, 115, 24, 2020.
20. Foroutan R., Ahmadlouydarab M., Ramavandi B.,
Mohammadi R.,Studying the Physicochemical Characteristics and Metals Adsorptive Behavior of CMC-g-HAp/Fe3O4
Nanobiocomposite., The Journal of Environmental Chemical Engineering, 6, 6049, 58, 2018.
21. Shen J., Song Z., Qian X., Yang F., Carboxymethyl
Cellulose, Journal of Non-Crystalline Solids, 511, 201–11, 2019.
22. Che Nan NF., Zainuddin N., Ahmad M., Preparation and Swelling Study of CMC Hydrogel as Potential Superabsorbent, Journal of Science & Technology, 27, 489-98, 2019.
23. Behzadi Nia S., Pooresmaeil M., Namazi H., CarboxymethylCellulose/ Layered Double Hydroxides Bio-Nanocomposite Hydrogel:a Controlled Amoxicillin Nanocarrier for Colonic
Bacterial Infections Treatment, International Journal of
Biological Macromolecules, 155, 1401–9, 2020.
24. Youssef AM., El-Sayed SM., Bionanocomposites Materials
for Food Packaging Applications: Concepts and Future
Outlook, Carbohydrate Polymers, 193, 19-27, 2018.
25. Rakhshaei R., Namazi H. A., Potential Bioactive Wound Dressing Based on Carboxymethyl Cellulose/ZnO Impregnated
MCM-41 Nanocomposite Hydrogel, Materials Science and Engineering: C, 73, 456–64,2017.
26. Javanbakht S., Shaabani A., Carboxymethyl Cellulose-
Based Oral Delivery Systems, International Journal of Biological Macromolecules, 133, 9–21, 2019.
27.Farhoudian S., Yadollahi M., Namazi H., Facile Synthesis of Antibacterial Chitosan/CuO Bio-Nanocompositehydrogel Beads, International Journal of Biological Macromolecules, 82, 837–843, 2016.
28. Upadhyaya L., Singh J., Agarwal V., Tewari RP., The
Implications of Recent Advances in Carboxymethyl Chitosan Based Targeted Drug Delivery and Tissue Engineering Applications, Journal of Control Release, 186, 54–87, 2014.
29. Yamada M., Foote M., Prow TW., Therapeutic Gold, Silver, and Platinum Nanoparticles, Wires Nanomed Nanobiotechnology,
7, 428–445, 2015.
30. Khorasani MT., Joorabloo A., Moghaddam A., Shamsi H., Mansoori MZ., Incorporation of ZnO Nanoparticles into Heparinised Polyvinyl Alcohol/Chitosan Hydrogels for Wound Dressing Application, International Journal of Biological Macromolecules, 114, 1203–15, 2018.
31. Chen R., Chen Q., Huo D., Ding Y., HuY., Jiang X., In situ Formation of Chitosan-Gold Hybrid Hydrogel and Its Application For Drug Delivery, Colloid Surface B: Biointerfac, 97, 132–1377, 2012.
32. Li T., Zhang M., Wang J., Wang T., Yao Y., Zhang X.,
Thermosensitive Hydrogel Co-loaded with Gold Nanoparticles and Doxorubicin for Effective Chemoradiotherapy, Journal of the American Association of Pharmaceutical Scientists, 18, 146–55, 2016.
33. Zhang Z., He Z., Liang R., Ma Y., Huang W., Jiang R., Fabrication of a Micellar Supramolecular Hydrogel for Ocular Drug Delivery, Biomacromolecules, 17, 798, 807, 2016.
34. Satarkar NS., Biswal D., Hilt JZ., Hydrogel Nanocomposites: A Review of Applications as Remote Controlled Biomaterials, Soft Matte, 6, 2364–71, 2010.
35. Sun X., Liu C., Omer AM., Lu W., Zhang S., Jiang X., pH Sensitive ZnO/Carboxymethyl Cellulose/Chitosan Bionanocomposite Beads for Colon-specific Release of 5-fluorouracil,
International Journal of Biological Macromolecules, 128, 468–79, 2019.
36. Gholamali I., Hosseini SN., Alipour E., Yadollahi M., Preparation and Characterization of Oxidized Starch/CuO nanocomposite Hydrogels Applicable in a Drug Delivery
System. Starch/Stärke, 71, 1800118, 2019.
37. Karami M. H., KalaeeM. R.,Investigation of Curing Kinetics Modeling of Epoxy Nanocomposites in the Presence of Nano Graphene Oxide: A Review Study, Iranian Chemical
Engineering Journal, 21(124), 71-83, 2022.
38. Karami M. H., Kalaee M.R ., Khajavi R., Moradi O., Zaarei D., Effect of Nano Diamond on Thermal Behavior and Thermal Stability of Epoxy Resin, Nano World, 18, 11-19, 2022.
39.Lombardo D., Kiselev MA., Caccamo MT., Smart Nanoparticles for Drug Delivery Application: Development of Versatile Nanocarrier Platforms in Biotechnology and Nanomedicine, International Journal of Nanomedicin, 1-29, 2019.
40. Karami M.H., Abdouss M., Kalaee M.R., MoradiO., Investigating the Antibacterial Properties of Chitosan Nanocomposites Containing Metal Nanoparticles for Using in Wound Healings: A Review Study, Basparesh, In Press, 2023.
41. Qiu X., Hu S., Smart Materials Based on Cllulose: A Review of the Preparations, Properties, and Applications, Materials,
6, 738– 81, 2013.
42. Karami M.H., Kalaee M.R., Khajavi R., Moradi O., Zaarei D., Thermal Degradation Kinetics of Epoxy Resin Modified with Elastomeric Nanoparticles, Advanced Composite and Hybrid Materials, 5, 390-401, 2022.
43. Karami M.H., Kalaee M.R., Mazinani S., Shakiba M.,
Shafiei N.S., Abdouss M., Beig Mohammadi A.,Zhao W., Koosha
M., Song Z.,Li T., Curing Kinetics Modeling of Epoxy
Modified by Fully Vulcanized Elastomer Nanoparticles Using Rheometry Method, Molecules, 27, 2870, 2022.
44. Patra J.K., Das G., Fraceto L.F., Campos E.V., Del Pilar Rodriguez- Torres M., Acosta-Torres LS., Diaz-Torres L.A., Grillo R., Swamy M.K., Sharma S., Habtemariam S., Nano Based Drug Delivery Systems: Recent Developments and Future Prospects, J. Nanobiotechnology, 16, 1-33, 2018.
45. Xie X., Zhang Y., Li F., Lv T., Li Z., Chen H., Jia L., Gao Y., Challenges and Opportunities from Basic Cancer Biology forNanomedicine for Targeted Drug Delivery., Current Cancer Drug Targets, 19, 257-276, 2019.
46. Pattni B.S., Chupin V.V., Torchilin V.P., New Developments in Liposomal Drug Delivery., Chemical Reviews., 115, 10938–10966, 2015.
47. Abu-Thabit N.Y., Makhlouf A.S., Historical Development of Drug Delivery Systems: From Conventional Macroscaleto Controlled, Targeted, and Responsive Nanoscale Systems., Woodhead Publishing, Holland, 3-41, 2018.
48. Weinberg B.D., Blanco E., Gao J., Polymer Implants for Intratumoral Drug Delivery and Cancer Therapy, Journal ofPharmaceutical Sciences, 97, 1681–1702, 2008.
49. Jia X., He J., Shen L., Chen J., Wei Z., Qin X., Niu D., Li Y., Shi J., Gradient Redox-Responsive and Two-Stage Rocket- Mimetic Drug Delivery System for Improved Tumor Accumulation and Safe Chemotherapy, Nano Letter., 19, 8690–8700, 2019.
50. Yin Q., Shen J., Zhang Z., Yu H., Li Y., Reversal of Multidrug Resistance by Stimuli-Responsive Drug Delivery
Systems for Therapy of Tumor, Advanced Drug Delivery
Reviews., 65, 1699– 1715, 2013.
51. Karami M.H., Pourmadadi M., Abdouss M., Kalaee M.R., Moradi O., Rahdar A., Díez-Pascual A.M., Novel Chitosan/ γ-alumina/carbon Quantum Dot Hydrogel Nanocarrier for Targeted Drug Delivery, International Journal of Biological
Macromolecules., 251, 126280(1-13), 2023.
آنالیز بررسی رهایش نانو حامل های دارویی پایه کیتوسان در درمان تومورهای سرطانی
محمدحسین کرمی1، مجید عبدوس21 ماندانا کرمی3
1- پژوهشگر پسا دکتری، دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413-15875
2- دانشکده شیمی، دانشگاه صنعتی امیرکبیر ، تهران، صندوق پستی: 4413- 15875
3-پژوهشگاه پلیمر و پتروشیمی، تهران، ایران، صندوق پستی: 112- 14975
چکیده:
سیستمسامانه های هدفمند رهایش دارو هدفمند منجر به کاهش عوارض جانبی در بدن انسان می شوند و به دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور سرطانی را فراهم می‌کنند. سرعت رهاسازی آهسته برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا میزان آسیب به سلول های طبیعی را کاهش می دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی می شود. پیوند هیدروژنی در محیط بافت سالم، باعث افزایش پایداری می شود و همچنین ساخت نانو حامل دارویی به روش دبل امولسیونی باعث رهایش داروها به صورت آهسته می شود . استفاده از نانوذرات به عنوان حامل دارو نیز به دلیل قابلیت حمل دارو به قسمت‌های مختلف بدن در زمان مناسب، بسیار مهم می باشداست. استفاده از سیستمسامانه‌های دارورسانی بر پایه نانوذرات بارگذاری شده با عوامل ضد سرطان، روشی موثر برای هدف‌گذاری سلول‌های سرطانی است. این سیستمسامانه‌ها با قابلیت نفوذ بهتر در داخل سلول‌ها، دارو را به صورت هدفمند در سلول‌ها ترکیب می‌کنند. همچنین، به دلیل افزایش نفوذپذیری (EPR)، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور فراهم می‌شود. در سیستمسامانه های دارورسانی، افزایش رهایش در محیط سرطانی نسبت به سیستمسامانه های فیزیولوژیکی به عنوان یک مزیت برای کاهش سمیت بر روی بافت سالم در نظر گرفته می شود. در این پژوهش برای اولین بار، پروفایل رهایش نانو حامل های دارویی حاوی داروهای ضد سرطان بررسی و آنالیز شده است
واژگان کلیدی : نانو حامل، کیتوسان، سرطان، تومور، رهایش دارو .
Analysis of the Release of Chitosan-Based Drug Nanocarriers in the Treatment of Cancer Tumors
MohammadHossein Karami1, Majid Abdouss12,Mandana Karami2
1Department of Chemistry, Amirkabir University of Technology, P.O. Box 15875-4413, Tehran, Iran
2Polymer and Petrochemical Research Institute, PO Box: 14975/112 ,Tehran, Iran
Abstract:
Targeted drug release systems lead to the reduction of side effects in the human body and, due to increased permeability, allow better accumulation of drugs in the cancerous tumortumour site. A slow release rate is suitable for drug release applications, as it reduces damage to normal cells and results in fewer side effects. Hydrogen bonding in the environment of healthy tissue increases stability, and the manufacture of drug nanocarriers using the double emulsion method causes slow release of drugs. The use of nanoparticles as a drug carrier is also very important due to the ability to carry the drug to different parts of the body at the right time. Using drug delivery systems based on nanoparticles loaded with anti-cancer agents is an effective method for targeting cancer cells. These systems, with the ability to penetrate better inside the cells, combine the drug in a targeted way in the cells. Also, due to the enhanced permeability and retention (EPR), the possibility of better accumulation of drugs in the tumortumour site is provided. In drug delivery systems, increased release in the cancerous environment compared to physiological systems is considered as an advantage to reduce toxicity on healthy tissue. In this research, for the first time, the release profile of pharmaceutical nanocarriers containing anticancer drugs has been investigated and analyzedanalysed.
Keywords: Nanocarrier, Chitosan, Cancer, TumorTumour, Drug Release.
1- مقدمه:
افزایش سریع شیوع سرطان در سراسر جهان، باعث توجه بیشتر به اهمیت استراتژی‌های راهبرد‌های درمانی شده است. سیستمسامانه‌های هدفمند رهایش دارو، علاوه بر کاهش عوارض جانبی درمان‌های سنتی، عملکرد و اثربخشی را بهبود می‌بخشند. در حال حاضر روش‌های درمانی مختلفی مانند پزشکی، پرتودرمانی و شیمی درمانی وجود دارند، اما هرکدام دارای محدودیت‌هایی هستند و به عنوان روش‌های امن و مؤثر شناخته نمی‌شوند[1]. رهایش دارو در بدن بر روی سلول‌های سرطانی هدف در مقایسه با بافت سالم، از طریق سیستمسامانه‌های رهایش دارو امکرو امکان پذیر است[2].
محیط تومور سرطانی، pH کمتری نسبت به بافت های سالم دارد. بنابراین سیستمسامانه های هدفمند رهایش دارو هدفمند منجر به کاهش عوارض جانبی در بدن انسان می شود و به دلیل افزایش نفوذپذیری، امکان تجمع بهتر داروها در محل تومور سرطانی فراهم می‌شود[3]. با پیشرفت تکنولوژیفناوری، عواملی مانند سیگار کشیدن، آلودگی هوا، عدم تحرک بدنی و غذاهای فست فود، باعث ایجاد سرطان می شوند. پژوهشگران، تلاش های زیادی برای درمان سرطان ها انجام دادند، در حالی که روش های مرسوم از جمله جراحی، رادیوتراپی و شیمی درمانی سنتی بی اثر بودند یا عوارض جانبی زیادی داشتند. بنابراین سیستمسامانه‌های رهایش دارو، با بهره‌برداری از علوم نانو و زیست فناوری توسعه یافت [4]. به طور کلی، استفاده از سیستمسامانه‌های رهایش دارو می‌تواند باعث افزایش کارآیی دارو در مقابل سلول‌های سرطانی و کاهش اثرات جانبی بر روی بافت‌های سالم شود. همچنین، این سیستمسامانه‌ها می‌توانند بهبود قابلیت جذب و توزیع دارو در بدن را نیز به همراه داشته باشد [5]. ویژگی های منحصر به فرد نانو حامل های دارویی، باعث می‌شود که پژوهشگران داروهای ضد سرطان را در یک رفتار حساس به محرک را کنترل کنند [6]. با این حال، برخی محدودیت‌های جدید از جمله زیست سازگاری، حلالیت و نفوذپذیری ظاهر شده‌اند که باید برای درمان موثرتر سرطان‌ها بهینه شوند. دراین پژوهش، برای اولین بار به بررسی و تحلیل رهایش نانو حامل های دارویی جدید ساخته شده پرداخته شد.
2- بررسی پروفایل رهایش دارو در نانو حامل های دارویی:
هیدروژل نانو کامپوزیت کیتوسان-، آگارز حاوی نانو رس را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان کورکومین در رده سلولی سرطان سینه طراحی کردند. [7].
شکل 1- نمودار رهایش داروی کورکومین از نانو کامپوزیت کیتوسان-، آگارز حاوی نانو رس[7].
مطالعه رهایش داروی کورکومین از نانوکامپوزیت هیدروژلی با روش دیالیز در دو محیط بافر مختلف (pH= 7.4 برای بافت سالم و pH=5.4 برای بافت توموری) در دمای 37 درجه سلسیوس به مدت 96 ساعت انجام شد (شکل1). پس از 24 ساعت، 24 درصد کورکومین از نانوکامپوزیت ساخته شده در بافت سالم آزاد شد. در پروفایل رهایش در بافت سالم، به صورت رهایش تدریجی و تقریباً پایدار از کورکومین مشاهده شد. در مقابل، در بافت توموری (محیط اسیدی)، نرخ رهایش کورکومین در مقایسه با بافت سالم بیشتربود. پس از 24 ساعت در بافت اسیدی، 60 درصد کورکومین از نانوکامپوزیت آزاد شد[8]. این نتیجه رفتار حساس به pH نانوکامپوزیت‌ها را تأیید می‌کند. پس از 96 ساعت، در بافت توموری رهایش بیشتری (89 درصد)را در مقایسه با بافت سالم (70 درصد پس از 72 ساعت) مشخص شد. نتایج این مطالعه انتشار طولانی مدت را نشان می دهد که با رهایش پایدار در یک دوره زمانی 96 ساعت به دست آمده است. رهایش طولانی مدت می تواند منجر به تجویز کمتر دارو شود و مقدار دارو برای مدت طولانی تری در سطح درمانی باقی می ماند[9].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آلبومین(bovine serum albumin) برای رهایش داروی ضد سرطان متوترکسات (methotrexate) برای بهبود درمان سرطان سینه آماده کردند[10]. همان‌طظور که در شکل های 2، مشخص است، نانو حامل کیتوسان(F3) در مقایسه با نانو حامل بدون کیتوسان(F1)، رهایش بهتری را دارد. نانو حامل کیتوسان یک الگوی رهاسازی دو فازی با رهایش انفجار اولیه دارد و به دنبال آن یک رهایش طولانی مدت را نشان داد. رهاسازی اولیه می تواند از داروی محصور شده در لایه پوشش حاصل شود و رهایش طولانی مدت با مولکول های دارو در نانوذرات هسته مرتبط شود. دلیل این رهایش بهتر را می توان به نقطه ایزوالکتریک کیتوسان نسبت داد. نقطه ایزوالکتریک (Isoelectric point)، کیتوسان حدود 5/6 است و در زیر این نقطه، پلیمر پروتونه، وآب‌دوست‌تر و به صورت متورم می‌شود و اجازه می‌دهد تا از طریق منافذ نانوذره نفوذ کند. بنابراین، این ساختار آب‌دوست بیشتر کیتوسان باعث افزایش رهایش بیشتر دارو می شود[11].
شکل 22- نمودار رهایش داروی متوترکسات از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آلبومین (F3)، ونانو ذره بدون حضور کیتوسان(F1) [11].
در پژوهشی دیگر، نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات اکسید آهن نوع سوم(Fe3O4) و نانو ذرات اکسیدگرافن اکساید را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان کورکومین در رده سلولی سرطان سینه بررسی کردند[12].
شکل 3- نمودار رهایش داروی کورکومین از نانوح حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات اکسید آهن و نانو ذرات اکسیدگرافن اکساید[12].
همان‌طور که در شکل 3 مشخص است، در دو محیط بافت سالم و بافت توموری، رهایش دارو بررسی شده است. یک محیط فیزیولوژیک (pH 7.4) برای تقلید از pH معمول خون و یک محیط اسیدی (pH 5.4) برای تقلید از شرایط معمول ریزمحیط تومور انتخاب شد[13] .پس از 24 ساعت، 69 درصد دارو از نانو حامل در محیط اسیدی آزاد شد، در حالی که این میزان در محیط خنثی، بسیار کمتر بود. حدود پس از 72 ساعت درصد، 96 درصد کورکومین در بافت توموری رهایش دارد، اما در در بافت سالم پس از 72 ساعت تنها 40 درصد کورکومین رهایش دارد. . روند رهایش دارو در بافت اسیدی بیشتر از بافت سالم بود که نشان از رفتار حساس نانو حامل به pH دارد و مشخص می‌شود که دارو در محیط اسیدی بهتر آزاد می شود[14].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آگارز برای بهبود درمان سرطان سینه طراحی کردند[15]. در ابتدا دارو های ضد سرطان کورکومین و5 فلورواوراسیل(5-fluorouracil)، در این نانو حامل بارگذاری شد تا به صورت همزمان رهایش داشته باشند (شکل4).
شکل 4- نمودار رهایش داروی کورکومین و5 فلورواوراسیل از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو ذرات آگارز [15].
نتایج رهایش همزمان دو دارو نشان داد که، پس از 24 ساعت نانو حامل مقدار 64 درصد از دارو را آزاد می کند و برای بافت سالم مقدار 27 درصد آزاد می شود. رهایش داروی از نانو حامل مقدار داروی جزئیی(drugs fraction)، روی سطح نانوکامپوزیت باعث می شود که سرعت رهایش اولیه سریع باشد، اما رهایش انفجاری درمحیط اسیدی در ساعات بعدی ادامه نمی یابد. رهایش دارو در محیط های شبیه سازی شده، فاز آهسته را به همراه خواهد داشت. در نتیجه، رهایش مداوم داروها منجر به رهایش کنترل شده و هدر رفتن کمتر دارو می شود و عوارض جانبی را محدود می کند[16].
نانو حامل کیتوسان حاوی نانو لوله هالوزیت، نانو لوله کربنی برای بهبود درمان سرطان سینه طراحی کردند. در این نانو حامل داروی ضد سرطان کورکومین بارگذاری شد[17].
شکل 5. نمودار رهایش داروی کورکومین از نانو حامل کیتوسان حاوی نانو لوله هالوزیت و نانو لوله کربنی [17].
نتایج بررسی پروفایل رهایش نانو حامل نشان داد که، در 12 ساعت اول، 36 درصد رهایش در بافت سالم مشاهده انجاک شد، در حالی که 50 درصد دارو از نانوکامپوزیت در بافت اسیدی آزاد شد. این به معنای رهایش اولیه سریع است و در مدت 24 ساعت، 62 درصد از داروی کورکومین در بافت توموری رهایش شد و در همین مدت ، فقط 45 درصد از دارو در بافت سالم آزاد شد (شکل5). [18]. همچنین در بافت توموری به ترتیب پس از 48 و 72 ساعت مقدار 83 و 92 درصد از دارو آزاد شد و در آخر در مدت 96 ساعت، 96 درصد از دارو آزاد شد. مقدار داروی آزاد شده در همین مدت برای بافت سالم برابر با 92 درصد بود. با تجزیه و تحلیل رفتار رهاسازی، می توان نتیجه گرفت که نانوحامل حساسیت خود را به pH بسیار نشان داده است. در محیط با pH=5.4، شبیه سازی شده به عنوان محیط سرطانی، در ابتدا انتشار انفجار مشاهده شد. این رفتار به دلیل این است که، در این pH، گروه های آمین در کیتوسان پروتونه می شوند و هیدروژن را تشکیل می دهند[19]. در نتیجه با مولکول های آب اطراف خود پیوند برقرار می کند و این منجر به تشدید دافعه الکترواستاتیکی بین گروه های آمین پروتونه شده در شبکه پلیمری و بزرگ شدن آن می شود. فضای بین زنجیر پلیمر در نتیجه این انبساط متورم می شود و باعث افزایش رهایش دارو در محیط اسیدی می شود. پس از آن، سرعت رهایش کاهش می‌یابد و دارو با تأثیر گردش طولانی مدت دارو تا 48 ساعت با سرعت کنترل‌شده و پایدار به ارهایش در بدن ادامه می‌دهد. سرعت رهایش پس از 48 ساعت حتی آهسته تر می شود. در محیط بافت سالم، سرعت رهاسازی آهسته است، که برای کاربرد رهایش دارو مناسب است، زیرا میزان آسیب به سلول های طبیعی را کاهش می دهد و منجر به کاهش عوارض جانبی می شود[20].
نانو حامل پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو ذرات رزین استر(rosin ester) را برای بهبود درمان سرطان سینه با هدف بهبود رهایش داروهای 5 فلورواوراسیل و کارمافور (Carmofur) طراحی کردند (شکل6) [21].
شکل 6- نمودار رهایش داروی فلورواوراسیل و کارمافوراز نانو حامل پلی اتیلن گلیکول حاوی نانو ذرات رزین استر[21].
نتایج پروفایل رهایش دو دارو در شکل 6، نشان داد که این تحقیق در محیط های pH=1.2 و محیط pH=7.4 انجام شده است. رهایش داروی فلورواوراسیل، از نانو حامل در pH=1.2 در مدت 10 ساعت 2/1 درصد محاسبه شد، با این حال، این مقدار در بافت سالم در50 ساعت به 9 درصد افزایش یافت. همچنین، رهایش داروی کارمافور در مدت 10 ساعت، در محیط pH=1.2،11 درصد محاسبه شد، با این حال، این میزان نیز در بافت سالم در 50 ساعت به50 درصد افزایش یافت[22].
هیدروژل نانو حامل کیتوسان، کربن نقطه‌ی کوانتوم یدات و آپتامر را برای بهبود رهایش داروی ضد سرطان 5 فلورواوراسیل در رده سلولی سرطان سینه طراحی کردند (شکل7) [23]. نتایج نشان داد که رهایش سریع در 10 دقیقه تا 6 ساعت اتفاق می افتد. بعد از 24 ساعت مقدار رهایش دارو در نانو حامل در محیط اسیدی برابر با 71 درصد می باشداست و همچنین در محیط بافت سالم، برابر با 77 درصد می استباشد. پس از گذشت 48 ساعت در محیط اسیدی تقریباً، مقدارکل دارو از نانو حامل رهایش دارد؛ ولی در بافت سالم، هنوز دارو در داخل نانو حامل قرار دارد. با توجه به آهستگی رهایش دارو در بافت سالم و همچنین سرعت زیاد رهایش در بافت سرطانی، مشخص می شود که نانوح حامل ساخته شده می‌تواند حساس به pH باشد[12]. این رفتار می‌تواند باعث رهایش بهتر دارو در محیط میکرو تومور شوده و باعث حذف اثرات جانبی دارو در بدن انسان شود. در محیط اسیدی گروه های آمینی دارای گروه های پروتون هستند. این پروتون شدن گروه های آمینی و کربوکسیل ، منجر به تغییر برهم کنش الکترواستاتیک بین کیتوسان و نانو ذرات کربن نقطه‌ی کوانتومی دات می شود و در نتیجه باعث رهایش دارو می شود[24].